PROTOONCOGENES
(13) Los protooncogenes son genes normales (no patológicos) que estimulan la proliferación y diferenciación celular normal.
Los protooncogenes codifican las proteínas que controlan mecanismos de regulación de la proliferación celular como:
- factores de crecimiento que estimulan la expresión de otros genes
- receptores de factores de crecimiento
- moléculas de transducción de señales que estimulan la división celular
Las funciones de los protooncogenes son variadas. En general, se encargan de mantener el equilibrio de las funciones celulares.
(14) Los productos de los protooncogenes pueden localizarse en:
Cuando las células se convierten en quiescentes y dejan de dividirse, reprimen la expresión de la mayor parte de los productos de los protooncogenes.
ONCOGENES
CONCEPTO DE ONCOGÉN
(16) Cuando los protooncogenes sufren mutaciones activadoras pasan a denominarse oncogenes. Los oncogenes son genes que contribuyen a la progresión tumoral. El riesgo de cáncer se produce por exceso de actividad del producto génico (ganancia de función).
Este tipo de mutaciones tiene un efecto dominante: basta que uno de los dos alelos de la célula esté mutado para que aparezca la actividad. Sin embargo, el desarrollo del cáncer no es debido a la expresión de un solo oncogén.
En el hombre se han identificado y secuenciado más de 60 oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma, formando un conjunto muy heterogéneo de genes.
(17) CLASIFICACIÓN DE LOS ONCOGENES
1. SEGÚN EL LUGAR DE ACCIÓN
Los oncogenes pueden codificar proteínas que actúan a diferentes niveles de la cascada de señalización que activa la proliferación celular:
ü Extracelular: exceso de producción de factores de crecimiento, que activan proliferación.
ü Membrana: receptores modificados que transmiten señal de proliferación en ausencia de factores de crecimiento externos
ü Citoplasma: cascadas de señalización que se mantienen activas siempre (ras)
ü Núcleo: factores de transcripción o secuencias asociadas constitutivas (myc)
2. SEGÚN LA FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA CODIFICADA
ü Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus receptores
ü Oncogenes que codifican proteínas G (ras)
ü Oncogenes que codifican proteínas quinasas de serina-treonina y de tirosina
ü Oncogenes que codifican factores de transcripción nuclear (myc)
ü Oncogenes que codifican productos que afectan a la apoptosis (Bcl-2 al estar sobreexpresado suprime la apoptosis)
ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES
(18) Los protooncogenes se pueden convertir en hiperactivos de muchas formas distintas. Los mecanismos que transforman un protooncogén en un oncogén pueden dividirse en dos grupos:
1. Cambios de la estructura del gen, que implican la síntesis de un producto anormal (oncoproteína), con una función hiperactiva: MECANISMOS CUALITATIVOS
2. Cambios de la regulación de la expresión del gen, que implican un exceso de factores de crecimiento normales: MECANISMOS CUANTITATIVOS
(19)
§ MECANISMOS CUALITATIVOS
- Mutaciones puntuales en secuencias codificantes
- Deleción del material genético
§ MECANISMO CUANTITATIVOS
- Mutación en secuencia reguladora
- Amplificación de genes
- Reordenamientos cromosómicos (translocaciones e inversiones)
- Inserción de un promotor viral (afecta a las secuencias reguladoras de un protooncogén, produciéndose su sobreexpresión)
- Hipometilación en citosina (el grado de transcripción e inversamente proporcional a la metilación).
ONCOPROTEÍNAS
(20) Los oncogenes codifican oncoproteínas. Los oncogenes y las oncoproteínas son versiones alteradas de sus contrapartidas normales. Son similares a los productos normales de los protooncogenes salvo porque:
· carecen de elementos reguladores importantes
Es posible agruparlos según el papel que desempeñen en la cascada de transducción de señales y en la regulación del ciclo celular.
- FACTORES DE CRECIMIENTO.
- RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO. Las versiones oncogénicas de estos receptores sufren una activación persistente sin necesidad de unirse al factor de crecimiento correspondiente o bien se expresan en exceso.
- PROTEINAS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES (RAS). La mayoría están en la cara interna de la membrana plasmática, donde reciben las señales procedentes del exterior de la célula y las transmiten al núcleo. El ejemplo mejor conocido y estudiado de una oncoproteína de transducción de señales es la familia ras de las proteínas de unión de GTP.
- FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN (MYC). Muchas de estas proteínas se unen al DNA en lugares específicos, desde los que pueden activar o inhibir la transcripción de genes adyacentes.
- CICLINAS Y KINASAS DEPENDIENTES DE LA CICLINA. Responsables de la progresión ordenada de las células a través de las distintas fases del ciclo celular, es decir, regulan el ciclo celular.
RAS
Es uno de los genes que se encuentran mutados con mayor frecuencia en los tumores humanos, en uno de cada cuatro.
(21) Los genes de la familia Ras codifican moléculas de transducción de señales llamadas proteínas Ras, ancladas a la cara citoplasmática de la membrana. Las proteínas Ras normales son GTPasas monoméricas, que en estado inactivo tienen unido GDP. Cuando la célula es estimulada por factores de crecimiento que contactan con sus receptores en la membrana, las proteínas Ras se activan mediante un intercambio de GDP por GTP.
Entonces se activa la vía de transducción que transmite señales al núcleo de la célula que estimulan la división. Por tanto, las proteínas Ras regulan el crecimiento y la división de la célula.
(22) En las células normales, el estado activado de transmisión de señales de la proteína ras es transitorio, porque su actividad intrínseca GTPasa hidroliza GTP y lo convierte en GDP, lo que hace que ras recupere su estado quiescente. Así se “frena” la transmisión de las señales y se evita una actividad descontrolada de ras.
(23) sin embargo, cuando los protooncogenes Ras sufren mutaciones puntuales, se activan y pasan a ser oncogenes. Estas mutaciones impiden que la proteína Ras hidrolice el GTP en GDP, por lo que se mantiene en su estado activo de forma constitutiva, transmitiendo una señal errónea de proliferación celular, y se estimula la división constante de la célula.
MYC
(24) El gen myc es el que con mayor frecuencia está implicado en los tumores humanos.
El protooncogén c-myc se expresa en prácticamente todas las células eucarióticas y pertenece a los genes de respuesta inmediata. Cuando llega un factor de crecimiento, se activan estos genes dando lugar a la proteína myc, que es una proteína nuclear, que va al núcleo rápidamente y estimula la transcripción de genes que activan la proliferación celular.
Las versiones oncogénicas de myc son genes que están sobreexpresados o amplificados, por lo que los niveles de myc permanecen elevados aún en ausencia de factores de crecimiento. Cantidades excesivas de Myc pueden provocar la proliferación celular en circunstancias en las cuales una célula normal no se dividiría, lo que lleva a la transformación neoplásica.
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