INTRODUCCION
Una célula que crece y prolifera más de lo normal, producirá un tumor o neoplasma. Mientras las células neoplásicas no se conviertan en invasoras, se dice que el tumor es benigno. En cambio, si sus células tienen la capacidad de invadir el tejido circundante, se dice que el tumor es maligno y se considera canceroso. La capacidad de invadir otros tejidos, se denomina metástasis y es lo realmente peligroso del cáncer.
Para la formación de un tumor (tumorogénesis) deben producirse varios acontecimientos:
1) Las células tienen que hacerse resistentes a las señales que en condiciones normales impiden el crecimiento.
2) Las células deben inhabilitar el proceso de apoptosis.
3) Las células inducen angiogénesis: formación de nuevos vasos para permitir la llegada de nutrientes posibilitando así el crecimiento del tumor.
El desarrollo de un cáncer es el resultado de la combinación de factores genéticos y ambientales, con interacción entre ambos. Los factores ambientales (tales como virus, el humo del tabaco radiación ionizante o luz ultravioleta) pueden actuar como iniciadores o promotores tumorales, siendo la mayoría de ellos mutagénicos.
Con respecto a los factores genéticos, hay que tener en cuenta que son necesarias varias mutaciones: una sola mutación no produce cáncer. Se han identificado muchos genes que habitualmente se encuentran alterados en los cánceres humanos, se conocen como genes críticos del cáncer. Estos se agrupan en:
- Genes supresores de tumores
- Protooncogenes
- Genes de regulación de la muerte celular programada (apoptosis)
- Genes reguladores de la reparación del ADN.
GENES SUPRESORES DE TUMORES.
Los genes supresores de tumores, codifican proteínas que restringen el crecimiento celular y evitan que las células se malignicen. Son deficientes o faltan en las células tumorales. Por lo general estas mutaciones son recesivas: las dos copias del gen han desaparecido o están inactivadas.
Los más frecuentes son:
Ø RETINOBLASTOMA (rb)
Su alteración esta presente en el tumor retiniano de este nombre. Se ha observado una transmisión hereditaria recesiva. Los sujetos que han heredado un solo alelo alterado, no tienen porque padecer el tumor, pero poseen una mayor predisposición; además, existe un porcentaje de retinoblastomas esporádicos.
Su producto (pRb) es una fosfoproteina nuclear que interviene en la regulación de ciclo celular. Se expresa en todos los tipos celulares, en los que existe una forma activa hipofosforilada y una forma inactiva hiperfosforilada. En su estado activo, pRb actúa como un freno al progreso de la célula desde G1 a la fase S del ciclo celular. Cuando la célula recibe el estimulo de los factores de crecimiento, la proteína rb se inactiva gracias a la fosforilación (pRb-P), por lo que el freno desaparece y la célula atraviesa el punto de control G1/S.
En la posterior fase M las fosfatasas celulares hacen que pRb pierda los grupos fosfato, lo que regenera la forma desfosforilada de pRb. La proteina Rb hipofosforilada, forma un complejo con E2F que se una al DNA e inhibe activamente la transcripción de los genes de la fase S.
Cuando las células en reposo reciben el estimulo de los factores de crecimiento, las concentraciones de ciclinas D y E se elevan y la activación consiguiente de los complejos CdK-ciclina, provoca la fosforilación de pRb. La forma hiperfosforilada de pRb libera los factores de transcripción E2F. Las proteinas E2F liberadas inactivan la transcripción de varios genes diana. Si falta pRb o si una mutación altera su capacidad para regular los factores de transcripción E2F, el freno molecular del ciclo celular desaparecerá y la célula avanzará hacia la fase S.
Ø P16
P16 inhibe la formación del complejo ciclina G-CdK. La ausencia o inactivación de este gen permite actuar al complejo CdK-ciclina, que fosforila pRb (inactivo) facilitando la proliferación celular, simulando así el efecto de la perdida del gen rb.
Ø P53
Su mutación esporádica provoca frecuentemente cáncer de colon, mama y pulmón. Con menor frecuencia, existen personas que heredan un alelo p53 mutante: se dice que estas personas presentan el síndrome de Li-Fraumeni, que las predispone a desarrollar tumores malignos.
P53 es imprescindible cuando se requiere la aplicación de frenos de emergencia, por ejemplo cuando la radiación, la luz UV o las sustancias químicas mutágenas dañan el ADN.En estos casos se producen cambios en la proteina P53, que de lo contrario permanece dormida. A través de distintos mecanismos, se produce un rápido aumento de los niveles de P53 y su activación como factor de transcripción. El P53 acumulado, se une al ADN y estimula la transcripción de varios genes que intervienen en los dos efectos principales de P53:
- Detención del ciclo celular
- Apoptosis.
La parada del ciclo celular inducida por P53, se produce al final de la fase G1 y se debe a la transcripción dependiente de P53, del inhibidor CdK-p21.
El gen p21 inhibe los complejos ciclina-CdK, por lo que evita la fosforilación de Rb, necesaria para que la célula penetre en fase S. Esta pausa del ciclo celular permite a la célula disponer de tiempo para reparar la lesión del DNA provocada por el agente mutágeno. Si la reparación del DNA dañado es satisfactoria, P53 activa un gen denominado mdm2, cuyo producto se une a P53 y la inhibe, levantando así el bloqueo del ciclo celular. Si no se logra reparar la lesión, la proteina P53 normal induce la activación de los genes promotores de la apoptosis.
En caso de pérdida homocigótica de P53, el DNA dañado no puede ser reparado, las mutaciones se convierten en fijas cuando la célula se divide y las células entran en un camino sin retorno que las lleva a la transformación maligna.
Las proteinas transformadoras de varios virus DNA, pueden unirse y degradar a P53. La proteina celular captadora de P53 (mdm2) se haya sobreexpresada en un grupo de sarcomas de tejidos blandos, por amplificación del gen que la codifica.
La capacidad de P53 para controlar la apoptosis en respuesta a la alteración del DNA, tiene ciertas implicaciones terapéuticas prácticas. La radiación y la quimioterapia, ejercen sus efectos induciendo una lesión del DNA y la consiguiente apoptosis. La conclusión es que los tumores que conservan genes P53 normales, tienen mayor probabilidad de responder a estos tratamientos que los portadores de genes P53 mutantes.
Ø OTROS GENES SUPRESORES DE TUMORES:
- APC
- TGF-β
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